2-[[2-Etoksi-4-(4-hidroksi-1-piperidinil)fenil]amino]-5,11-dihidro-5,11-dimetil-6H-pirimido[4,5-b][1,4 ]benzodiazepin-6-

Deskripsi produk:

Nama produk: 2-[[2-Ethoxy-4-(4-hydroxy-1-piperidinyl) phenyl]amino]-5,11-dihydro-5,11-dimethyl-6H-pyrimido[4,5-b][1,4]benzodiazepin-6-one CAS NO:1234480-50-2

Sinonim:

XMD 8-92 (basis bebas);

6H-Pyrimido[4,5-b][1,4]benzodiazepin-6-satu,2-[[2-etoksi-4-(4-hidroksi-1-piperidinyl)fenil]amino]-5,11-dihidro-5,11-dimetil-;

Sifat Kimia & Fisika:

Penampilan: bubuk putih hingga putih

Assay: ≥98.0%

Kepadatan:1.3 g/cm3

Titik didih:7410,8°C pada 760 mmHg

Titik Flash:402.4°C

Dalam Vitro

XMD8-92 menunjukkan afinitas terbesar terhadap BMK1 dengan konstanta disosiasi (Kd) yang diukur 80 nM, sementara DCAMKL2, TNK1 dan PLK4 menunjukkan Kd ̊ masing-masing 190, 890 dan 600 nM.XMD8-92 diprofilkan terhadap semua kinase yang terdeteksi dalam lisat sel HeLa menggunakan metode KiNativ dan ditemukan sekitar 10 kali lebih selektif terhadap BMK1 dengan IC50 sebesar 1..5 μM dari target off-target yang paling kuat, TNK1 (IC50=10 μM) dan ACK1 (alias TNK2, IC50=18 μM). Target off-target lemah lainnya termasuk domain kinase 2 dari RSK1 dan RSK2, PIK4A dan PIK4B, dan FAK.MEK5 tidak secara signifikan terhambat oleh XMD8-92 hingga 50 μM [1]. XMD8-92 menunjukkan selektivitas tinggi terhadap BMK1 dalam tes in vitro ATP-site competition binding terhadap 402 kinase serta dalam metode KiNativ terhadap semua kinase yang terdeteksi dalam lysate sel HeLa.XMD8-92 memblokir aktivasi BMK1 yang diinduksi oleh EGF dengan IC50 240 nM dan, dengan konsentrasi setinggi 5 μM, XMD8-92 tidak memiliki efek penghambat pada aktivasi ERK1/2 oleh EGF[2].

Di Vivo

XMD8-92 secara signifikan menghambat pertumbuhan tumor in vivo sebesar 95%. Farmakokinetik XMD8-92 dievaluasi pada tikus Sprague-Dawley yang diberi dosis intravena atau oral tunggal. XMD8-92 ditemukan memiliki 2.0 jam waktu paruh clearance 26 mL/min/kg. XMD8-92 memiliki distribusi jaringan sedang dengan volume distribusi yang dihitung 3, 4 L/ kg. XMD8-92 memiliki bioavailabilitas oral yang tinggi dengan 69% dari dosis diserap.Setelah dosis oral tunggal 2 mg/kgDalam percobaan toleransi, konsentrasi plasma maksimum sekitar 500 nM diamati setelah 30 menit, dengan 34 nM tersisa 8 jam setelah dosis.konsentrasi plasma tinggi obat (sekitar 10 μM setelah dosis IP 50 mg/kg) dipertahankan selama 14 hari. XMD8-92 tampaknya ditoleransi dengan baik dan tikus tampak sehat tanpa tanda-tanda kesulitan. Tidak ada ketidakstabilan vaskular yang diamati pada tikus yang diobati dengan XMD8-92 [1].Pengobatan dengan XMD8-92 pada tikus imunokompati dan imunodefisien memblokir pertumbuhan tumor paru dan xenograft serviks., masing-masing sebesar 95%. This remarkable anti-tumor effect of XMD8-92 in lung and cervical xenograft tumor models is due to XMD8-92’s capacity to inhibit tumor cell proliferation through the PML suppression-inducted p21 checkpoint proteinSelain itu, BMK1 knockout (KO) pada tikus menyebabkan penghapusan protein BMK1 secara lengkap dan tidak dapat diubah,sementara pengobatan XMD8-92 pada tikus hanya menekan aktivitas BMK1Kedua, ketidakstabilan pembuluh darah yang diamati pada tikus KO BMK1 mungkin disebabkan oleh kurangnya domain non-kinase terminal C BMK1,yang masih ada selama pengobatan XMD8-92 pada hewan [2].

Pengukuran Kinase

Profil KiNativ dari XMD8-92 dilakukan dengan ATP dan ADP acylphosphate-desthiobiotin dengan modifikasi berikut.HeLa sel lysate (5 mg/ml total protein) diinkubasi di hadapan XMD8-92 pada 50 μM, 10 μM, 2 μM, 0,8 μM, dan 0 μM selama 15 menit sebelum penambahan probe ATP atau ADP acylphosphate (5 μM konsentrasi probe akhir).Reaksi probe berlangsung selama 10 menit dan reaksi dihentikan dengan penambahan urea dan diproses untuk analisis MS. Samples are analyzed by LC-MS/MS on a linear ion trap mass spectrometer using a time segmented “target list” designed to collect MS/MS spectra from all kinase peptide-probe conjugates that can be detected in HeLa cell lysatesDaftar target ini dihasilkan dan divalidasi dengan analisis lengkap HeLa lysate sebelumnya.Hingga empat ion fragmen karakteristik untuk setiap konjugat kinase peptida-sonde digunakan untuk mengekstrak sinyal untuk setiap kinase, dan perbandingan inhibitor yang diobati dengan kontrol (tidak diobati) lisat memungkinkan untuk menentukan% penghambatan yang tepat di setiap titik.Sebuah naskah yang menggambarkan rincian pendekatan spektrometri massa yang ditargetkan ini sedang disiapkan.[1].

Animal Admin

Tikus[1] 5×105 sel HeLa di resuspend di DMEM dan disuntikkan secara subkutan ke sisi kanan tikus Nod/Scid berusia 6 minggu (hari 0). Pada hari kedua (hari 1) setelah suntikan sel tumor,Tikus dibagikan secara acak ke dalam 2 kelompok (6 hewan), XMD8-92, 1-28 hari, dan 18 hewan, kontrol). Kelompok XMD8-92 (1-28 hari) diobati dengan XMD8-92 pada dosis 50 mg/ kg dua kali sehari secara intraperitoneal.Kelompok kontrol menerima suntikan harian larutan pembawa sebagai kontrol.Pada hari ke-7, kelompok kontrol dibagikan secara acak ke dalam 2 kelompok (6 hewan, XMD8-92, hari ke-7-28, dan 12 hewan, kontrol).Kelompok kontrol yang tersisa dibagikan secara acak ke dalam 2 kelompok (6 hewan)Pengobatan dengan XMD8-92 pada kelompok XMD8-92 (7-28 hari) dan XMD8-92 (14-28 hari) dimulai pada hari ke-7 dan hari ke-14, masing-masing.Ukuran tumor diukur dengan menggunakan kaliper, dan volume tumor ditentukan[1].

Referensi:

Yang Q, et al. Penghambatan farmakologis BMK1 menekan pertumbuhan tumor melalui protein leukemia promyelocytic.

Yang Q, et al. Menargetkan jalur kinase BMK1 MAP dalam terapi kanker.

[3] Umapathy G, et al. Kinase ALK merangsang kinase ERK5 untuk mempromosikan ekspresi onkogen MYCN pada neuroblastoma. Sci Signal. 2014 Oct 28;7(349):ra102.

Jika Anda tertarik pada produk kami atau memiliki pertanyaan, silakan hubungi kami!

Produk yang dipatenkan hanya ditawarkan untuk tujuan R & D. Namun, tanggung jawab akhir terletak secara eksklusif pada pembeli.